В фетальной (плодной) стадии развития плода, в соответртвии с генетической программой закодированной в генотипе, осуществляется интенсивная дифференцировка клеток, формирование и созревание структур тканей и органов. Быстро нарастает масса плода, а интенсивность ее роста зависит не только от видовых генетических особенностей (генотипа), но и от качества кормления и условий содержания беременных животных. Самостоятельная, автономная система кровообращения плода надежно обеспечивается системой кровообращения организма матери, а физиологическая связь между матерью и плодом осуществляется через образующийся в матке у плода новый орган - плаценту. В этот период беременности приобретают особую важность как фактор роста плода условия содержания и кормления беременных животных. Тем не менее, при реализациии генетической программы развитая решающая роль в формировании плода отводится генотипу "нового организма. Плацента (лат. placenta, от греч. placus - лепешка) - комплекс тканевых образований, развивающихся на сосудистой оболочке плода (хорионе) и в слизистой оболочке матки и служащих для связи плода с организмом матери. Это важнейший трофический и выделительный, а также эндокринный орган плода, выполняющий функцию кожного покрова, легких, кишечника, обеспечивающий питание, дыхание, выделение продуктов обмена и его связь с внешней средой через кровеносную систему организма матери. В клеточных слоях плаценты происходят сложные биохимические процессы расщепления и синтеза белков, жиров и др. соединений, поступающих из крови матери. В ворсинках хориона и плодных оболочках плаценты под действием различных ферментов высокомолекулярные белки крови матери расщепляются на альбумозы и др., более простые, доступные к усвоению плодом химические соединения. Эти соединения способны путем диффузии, осмоса и активного переноса избирательно проникать через клеточные слои плаценты из крови матери в кровь плода. Плацента является и органом выделения - она освобождает ткани плода от продуктов обмена веществ, накапливающихся в его крови.
Плацента состоит из материнской и плодной частей. Материнская (placenta uterina) образуется своеобразно измененной слизистой оболочкой матки и она может быть отпадающей (у приматов) и неотпадающей (у всех видов сельскохозяйственных животных). У животных с отпадающей плацентой материнская часть во время родов повреждается с нарушением целостности сосудов, вследствие чего у таких животных роды сопровождаются кровотечением. Ткани неотпадающей плаценты во время родов не нарушаются.
Плодная плацента (placenta foetalis) представляет собой выросты (ворсинки) сосудистой оболочки плода (хориона), состоящие из соединительной ткани, покрытой слоем эпителия с внедрившимися в каждую ворсинку мельчайшими конечными капиллярами артерий и вен пупочных сосудов плода. Связь между плодом и матерью у большинства млекопитающих осуществляется за счет врастания ворсинок в углубления материнской плаценты - крипты, вследствие чего кровь матери и плода не смешивается. Материнский организм и организм плода имеют автономные системы кровообращения. Важной особнностью плаценты является наличие в основном веществе соединительнотканной стромы высокоактивных веществ - кислых мукополисахаридов, участвующих в осуществлении барьерной функции плацентарной ткани. С наличием и степенью их полимеризации связана проницаемость стенки плаценты для различных веществ и химических соединений.
У разных видов животных в процессе эволюции сформировались плаценты, различающиеся по структуре клеточных слоев и характеру связи между материнской и плодной частями. Различают следующие типы плацент.
Гемохориальная плацента
У этого типа плаценты, которую имеют приматы, кролики и морские свинки, ворсинки хориона плода растворяют клеточный слой слизистой оболочки матки, повреждают стенки кровеносных сосудов, в результате чего в толще матки образуются полости (лакуны), заполненные циркулирующей кровью. В этих полостях и располагаются ворсинки, свободно плавая и постоянно омываясь кровью, причем соединения хориона со стенкой матки располагаются локально, и по внешнему виду эти участки напоминают лепешку. Кровеносная система плода гемохориальной плаценты отделена от крови матери только структурными элементами ворсинок плодной части плаценты - эпителием ворсинок и эндотелием капилляров. Такой тип плаценты более соответствует названию гемохориальная дисковидная - гемохориальная по структуре стенки хориона (клетки хориона -кровь матери) и дисковидная по характеру расположения, диспозиции ворсинок на хорионе и крипт в стенке матки. У приматов детская и материнская части плаценты состоят из 15-20 долек (дисков).
Эндотелиохориальная плацента
У плодов плотоядных (собаки, кошки) ворсинки хориона не омываются кровью матери, они не находятся непосредственно в крови, но врастают в крипты стенки матки, выстланные эндотелием капилляров. При таком строении крипт и хориона капиллярная сеть детской и материнской частей плаценты имеют постоянный контакт. Кровь матери отделена от крови плода двумя слоями эпителия и двумя слоями сосудистого эндотелия. Ворсинки располагаются только в средней части хориона (зональное расположение, в отличие от дисковидного у приматов), окружая плодный пузырь в виде широкой полоски или пояска. Ворсинки не внедряются в просвет сосудов и не омываются кровью матери, но врастают глубоко в толщу слизистой оболочки матки и эндотелий их капилляров соприкасается непосредственно с клетками эндотелия капилляров крипт материнской части плаценты. Вследствие отложения биливердина плацента у этих видов животных приобретает бурый или зеленоватый цвет. Такой тип плаценты принято называть эндотелиохориальный зональный - эндотел^юхориальный по характеру контакта материнского эндометрия, выстланного эндотелием сосудов с клетками эндотелия капилляров хориона плода (образуется два эпителиальных и два эндотелиальных клеточных слоя), и зональный - по зональному, локальному расположению ворсинок на хорионе.
В гемохориальной и эндотелиохормальной плацентах происходит тесное сращение хориальных ворсинок с поверхностным слоем эндометрия с образованием дециДуальной оболочки, что характерно для истиных плацент. Во время родов эндометрий отрывается от более глубоких слоев слизистой оболочки матки совместно с плодной плацентой, чем вызывается значительное кровотечение. Животных с истиными плацентами называют децид*уатами, они имеют в материнской плаценте децидуальную оболочку (человек, обезьяны, грызуны, плотоядные). Другие типы плацент по характеру связи между оболочками и эндометрием принято именовать контактными или полуплацентами.
В связи с тем, что в плацентах гемохориального и эндотелиохориального типов между кровью плода и кровью матери имеются только клеточные слои эпителия и эндотелия капилляров кровеносных сосудов, то в период беременности из крови матери в кровь плода проникают материнские белки и иммуноглобулины и новорожденные этих видов животных рождаются с наличием в крови определенного количества материнских защитных белков (иммуноглобулинов). Проникают через плаценту в плод, главным образом, иммуноглобулины класса G. Другие классы иммуноглобулинов, а также микро- и макрофаги, Т- и В-клетки новорожденные получают с молозивом матери после рождения.
Десмохориальная (смешанная) плацента
В процессе беременности эпителий ворсинок плодной части и эпителий крипт материнской части плаценты под влиянием каких-то причин слущивается, и соединительная ткань ворсинок, пронизанная капиллярами сосудов, входит в контакт с соединительной тканью крипт стенки матки (контактная плацента или полуплацента). В результате сосудистая система плода отделяется от крови матери одним слоем эндотелия капилляров и эпителия ворсинок хориона плодной части и маточной стромой, клетками эпителия слизистой оболочки и эпителием и эндотелием капилляров материнской части плаценты. Такой тип плаценты, именуемый множественной десмохориальной, имеют жвачные. Она состоит из 80-120 карункулов, образующихся на слизистой оболочке матки, и такого же количества плодных плацент в виде ворсинок на хорионе - котиледоны. На других участках сосудистой оболочки плода ворсинок (котиледонов) нет. Карункулы имеют вид грибовидных образований с многочисленными криптами, пронизанными капиллярами кровеносных сосудов матери. Ворсинки хориона, снабженные большим количеством кровеносных сосудов (котиледоны), внедряются в крипты карункулов и имеют на конце полушаровидные образования, чем обеспечивается более интенсивная циркуляция в них крови. Следовательно, при десмохориальном типе плаценты кровь плода отделена от крови матери слоем эндотелия капилляров и эпителия хориона плода, слоем стромы и капиллярным эпителием и эндотелием сосудов матки, что оказывает существенное влияние на функционирование плацентарного барьера. У жвачных плацентой принято считать плацентомы (котиледоны плода) и карункулы матки с межкотиледонарными областями. В соответствии с этим различают котиледонарную и межкотиледонарную части плаценты. Межкотиледонарная часть плаценты у коров является эпителиохориальной, а котиледонарная часть - десмохориальной, что связывают с особенностями эпителиальных клеток крипт карункулов. Величина поверхности котиледонарной части, возможно, определяет степень развития, интенсивность созревания и потенциальную жизнеспособность новорожденного теленка. У овцематок котиледонарная часть плаценты десмохориального типа, а межкотиледонарная часть - десмохориальна только до 10 недели суягности, и в дальнейшем она трансформируется в плаценту эпителио-хориального типа, как это наблюдается у коров.
Благодаря такому строению, плацента жвачных животных (коров, овец, коз) не пропускает через клеточные слои из крови матери в кровь плода белки и иммуноглобулины. Поэтому телята, ягнята, козлята сразу после рождения содержат в крови пониженное количество общего белка (до 50-60% от нормы) и не содержат гамма-глобулины (иммуноглобулины), обладающие высокой защитной активностью. Врожденный абсолютный иммунодефицит для новорожденных этих видов животных является физиологическим, нормальным состоянием, но в силу особых условий обитания новорожденных, иммунодефицит представляет большую опасность для жизни.
Эпителиохориальная плацента "
У эпителиохориальной плаценты (самки однокопытных, верблюдов, свиней) ворсинки плодной и крипты материнской частей плацент, кроме соединительной ткани, выстланы клетками эпителия. Такая структура плодной и материнской плацент сохраняется в течение всего периода беременности. Между кровеносными сосудами ворсинок и крипт образуется два слоя эпителия, а пространство между слоями заполняется секретом клеток матки (эмбриотроф или маточное молоко), который является одним из источников питания плода. Эпителиохориальная плацента морфологически и по количеству клеточных слоев между кровью плода и кровью матери имеет сходство с десмохориальной. Отличие состоит в том, что у эпителиохориальной нет карункулов и котиледонб"в, но в дополнение имеется два слоя эпителиальных клеток, пространство между которыми заполнено маточным молоком (эмбриотроф). При родах и изгнании последа ворсинки хориона легко вытаскиваются из крипт без повреждения кровеносных сосудов и без кровотечения. Клеточные слои эпителиохориальной плаценты не пропускают из крови матери в кровь плода белки и гамма-глобулины (иммуноглобулины), поэтому новорожденные жеребята, поросята, верблюжата рождаются в состоянии физиологического врожденного иммунодефицита.
Ахориальная плацента
Некоторые виды животных (кенгуру, киты) снабжены ахориальным типом плаценты - это плацента без ворсинок на хорионе плода. Плод, хорион которого представлен эмбриотрофом, соприкасается с поверхностью слизистой оболочки матки, полость которой заполнена маточным молоком. Плод практически плавает в маточном молоке, используя питательные вещества всей своей поверхностью. Связь между материнской и плодной частями плацент осуществляется через эмбриотроф. Рождающиеся детеныши этих видов животных имеют в крови материнские белки и гамма-глобулины, т.е. они не страдают врожденным иммунодефицитом.
В плодной части плацент всех типов на протяжении беременности сохраняются основные тканевые слои (капиллярный эндотелий, мезенхима и эпителий хориона), отделяющие кровь плода от крови матери. У некоторых типов плацент сохраняются также и тканевые слои матки (эпителий матки, строма матки, капиллярный эндотелий). Перечисленные клеточные слои плодной и материнской частей плацент образуют плацентарный барьер. С уменьшением числа клеточных слоев в плацентарном барьере обменные процессы между матерью и плодом протекают более интенсивно. Тем не менее, у свиней с эпителиохориальной плацентой с шестью тканевыми слоями в плацентарном барьере (капиллярный эндотелий, эпителий и мезенхима хориона, маточный эпителий и строма матки, капиллярный эндотелий матки) обменные процессы протекают весьма интенсивно, на что указывает быстрый рост плодов. Новорожденный поросенок после почти 4-месячного пребывания в утробе матери (в среднем три месяца, три недели и три дня) наращивает массу тела до 1 кг и более, тогда как плод человека с гемо-хориальной плацентой, в состав которой входят два тканевых слоя (соединительная ткань, покрытая эндотелием ворсинок хориона, свободно располагающихся в крови лакун матки), к этому периоду плодоношения (4 месяца) весит всего лишь 120 г. Следовательно, интенсивность роста массы плода в период внутриутробного развития зависит не от типа плаценты и условий обмена питательными веществами между матерью и плодом, а от особенностей генотипа животного.
Гистологическая структура и функция плаценты на всем ее протяжении и на различных стадиях беременности у некоторых видов животных могут существенно меняться. Например, у свиноматок уже с 7-й недели супоросности интенсивность дифференциации клеток хориального эпителия зависит от места их расположения. Клетки, расположенные у основания и между микроскладками, более удлиненные, вакуолизированные и покрыты микроворсинками. Полагают, что этот эпителий участвует в гемотрофном питании плода. Эпителий хориона, выстилающий гребни микроскладок, по строению напоминает эпителий легочных альвеол. Эти участки плаценты, по мнению многих исследователей, выполняют функцию газообмена между кровью матери и кровью плода, чем обеспечивается интенсификация обменных и окислительно-восстановительных процессов. Такое своеобразное строение ворсинок является результатом реализации генетической программы развития данного вида животного, а не уровнем питания матери. Таким образом, плацентарный барьер обеспечивает регулирование проникновения в кровь плода из крови матери различных веществ и удаление из крови плода продуктов обмена. Его функция направлена на защиту внутренней среды плода от проникновения из крови матери веществ, принадлежащих организму матери, которые для плода являются чужеродными. Исключение составляют лишь некоторые классы иммуноглобулинов, которые могут передаваться через гемохориальную (человек, некоторые виды грызунов) и эндотелиохориальную плаценты внутриутробно. Анатомическим субстратом плацентарного барьера является эпителий трофобласта, синтиций, покрывающий ворсинки, клетки соединительной ткани ворсинок, эндотелий капилляров ворсинок, а также тканевые слои материнской части плаценты.
При нормальном течении беременности из крови матери в кровь плода проходят химические соединения и вещества определенной молекулярной массы - свободно проникают соединения с молекулярной массой до 350 дальтон. Чем больше тканевых слоев в плацентарном барьере, тем труднее переходят из крови матери в фетальную кровь химические соединения большей массы. Считают, что такая избирательность прохождения химических соединений связана с выработкой и наличием в клеточных слоях различных ферментов. Через плацентарный барьер не могут проникать многие гормональные и гуморальные низкомолекулярные соединения. При патологии беременности в плаценте могут развиваться воспалительные процессы, а также различные аномалии - ворсинчатый, пузырчатый и мясной заносы, отсутствие или недоразвитие ворсинок хориона, формирование добавочных плацент, инфаркт материнской или плодной части плаценты. Любые нарушения структуры или"функции плаценты заканчиваются отторжением плода и выкидышем. Несущественные нарушения могут изменить проницаемость плаценты, следствием чего может быть проникновение в крбвь плода высокомолекулярных соединений из крови матери. Следовательно, функция плацентарного барьера зависит от особенностей строения плаценты и физиологического состояния организма матери в период ее формирования. С точки зрения иммунного статуса плодов животных с десмохориальной и эпителиохориальной плацентами (жвачные, однокопытные, всеядные) можно отметить главное - плоды от них рождаются физиологически незрелыми и с выраженным иммунодефицитом, что не должно расцениваться как патология. Плоды плотоядных животных рождаются также физиологически недозрелыми, но с приближающимся к норме количеством общего белка и с пониженным уровнем гамма-глобулинов (иммуноглобулинов).
Плацента человека состоит из тканей матери и плода. Кровеносные сосуды матери впадают в межворсинчатое пространство, в которое проникают выросты хориона. В последних, в рыхлой ткани, находятся сосуды плода.
На поверхности, омываемой материнской кровью, имеется синцитиальная ткань, так называемая трофобластная оболочка. Обмен веществом между кровью матери и плода осуществляется, таким образом, через следующие структуры: трофобластная оболочка, рыхлая ткань стромы выростов хориона, эндотелий капилляров хориона. В процессе развития плода толщина этих слоев не одинакова и в конце периода беременности составляет лишь несколько микрон. Площадь контакта между поверхностью хориоидных выростов и кровью матери также не постоянна и в предродовом периоде составляет около 14 м 2 . В ранних периодах беременности толщина барьера существенно больше, а площадь поверхности - меньше. В этой связи и проницаемость плацентарного барьера для ксенобиотиков в различные сроки вынашивания плода не одинакова. В целом у человека, она постоянно увеличивается до 8 месяца беременности, а затем опять снижается. Последствия для плода проникновения ксенобиотиков через плаценту определяется соотношением мощности потока токсиканта через плацентарный барьер с одной стороны, размерами развивающегося плода и состоянием делящихся и дифференцирующихся клеток его тканей, с другой.
Вы также можете найти интересующую информацию в научном поисковике Otvety.Online. Воспользуйтесь формой поиска:
Еще по теме 9.1. Плацентарный барьер:
- 5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
- Патофизиология реактивности и резистентности организма. Биологические барьеры
Плацента связывает плод с организмом матери и состоит из плодной (ворсинчатый хорион) и материнской (децидуальная оболочка) частей (рис. 20–4 и 20–5). В плаценте ворсины хориона, содержащие кровеносные капилляры плода, омываются кровью беременной, циркулирующей в межворсинчатом пространстве. Кровь плода и кровь беременной разделены плацентарным барьером - трофобластом, стромой ворсин и эндотелием капилляров плода. Перенос веществ через плацентарный барьер осуществляется за счёт пассивной диффузии (кислород, углекислый газ, электролиты, моносахариды), активного транспорта (железо, витамин С) или опосредованной переносчиками облегчённой диффузии (глюкоза, Ig).
Рис . 20–5 . Децидуальная оболочка матки и плацента . Полость матки выстилает пристеночная часть децидуальной оболочки. Децидуальная оболочка, обращённая к ворсинчатому хориону, входит в состав плаценты.
Кровоток в плаценте
Пуповина , или пупочный канатик (рис. 20–3, 20–4) - шнуровидное образование, содержащее две пуповинные артерии и одну пуповинную вену, несущие кровь от плода к плаценте и обратно. По пуповинным артериям течёт венозная кровь от плода к ворсинкам хориона в составе плаценты. По вене к плоду притекает артериальная кровь, обогащённая кислородом в кровеносных капиллярах ворсинок. Общий объёмный кровоток через пуповину составляет 125 мл/кг/мин (500 мл/мин).
Артериальная кровь беременной впрыскивается непосредственно в межворсинчатое пространство (лакуны, см. рис. 20–3 и 20–4) под давлением и толчками из примерно сотни расположенных перпендикулярно по отношению к плаценте спиральных артерий. Лакуны полностью сформированной плаценты содержат около 150 мл омывающей ворсинки материнской крови, полностью замещаемой 3–4 раза в минуту. Из межворсинчатого пространства венозная кровь оттекает через расположенные параллельно плаценте венозные сосуды.
Плацентарный барьер . В состав плацентарного барьера (материнская кровь кровь плода) входят: синцитиотрофобласт цитотрофобласт базальная мембрана трофобласта соединительная ткань ворсинки базальная мембрана в стенке капилляров ворсинки эндотелий капилляров ворсинки. Именно через эти структуры происходит обмен между кровью беременной и кровью плода. Именно эти структуры реализуют защитную (в том числе иммунную) функцию плода.
Функции плаценты
Плацента выполняет множество функций, включая транспорт питательных веществ и кислорода от беременной к плоду, удаление продуктов жизнедеятельности плода, синтез белков и гормонов, иммунологическую защиту плода.
Транспортная функция
Перенос кислорода и диоксида углерода происходит путём пассивной диффузии.
O 2 . Парциальное давление кислорода (Po 2) артериальной крови спиральных артериол при pH 7,4 равно 100 мм рт.ст при насыщении Hb кислородом 97,5%. В то же время Po 2 крови в венозной части капилляров плода составляет 23 мм рт.ст. при насыщении Hb кислородом 60%. Хотя Po 2 материнской крови в результате диффузии кислорода быстро уменьшается до 30–35 мм рт.ст., даже этой разницы в 10 мм рт.ст. достаточно для адекватного снабжения кислородом организма плода. Эффективной диффузии кислорода от матери к плоду способствуют дополнительные факторы.
Hb плода имеет большее сродство к кислороду, чем дефинитивного Hb беременной (кривая диссоциации HbF сдвинута влево). При одинаковых Po 2 Hb плода связывает на 20–50% больше кислорода, чем Hb матери.
Концентрация Hb в крови плода выше (это увеличивает кислородную ёмкость), чем в крови матери. Таким образом, несмотря на то, что насыщение кислородом крови плода редко превышает 80%, гипоксии тканей плода не возникает.
pH крови плода ниже pH цельной крови взрослого человека. При увеличении концентрации ионов водорода сродство кислорода к Hb уменьшается (эффект Бор а), поэтому кислород легче переходит из крови матери в ткани плода.
CO 2 диффундирует через структуры плацентарного барьера по направлению концентрационного градиента (примерно 5 мм рт.ст.) между кровью пуповинных артерий (48 мм рт.ст.) и кровью лакун (43 мм рт.ст.). Кроме того, Hb плода имеет меньшее сродство к CO 2 , чем дефинитивный Hb матери.
Мочевина , креатинин , стероидные гормоны , жирные кислоты , билирубин . Их перенос происходит путём простой диффузии, но плацента слабо проницаема для образующихся в печени глюкуронидов билирубина.
Глюкоза - облегчённая диффузия.
Аминокислоты и витамины - активный транспорт.
Белки (например, трансферрин, гормоны, некоторые классы Ig), пептиды , липопротеины - опосредованный рецепторами эндоцитоз.
Электролиты - Na + , K + , Cl – , Ca 2+ , фосфат - пересекают барьер путём диффузии и с помощью активного транспорта.
Иммунологическая защита
Транспортируемые через плацентарный барьер материнские АТ класса IgG обеспечивают пассивный иммунитет плода.
Организм беременной не отторгает иммунологически чужеродный плод из-за локального угнетения реакций клеточного иммунитета женщины и отсутствия гликопротеинов главного комплекса гистосовместимости (HLA) в клетках хориона.
Хорион синтезирует вещества, угнетающие клеточный иммунный ответ (экстракт из синцитиотрофобласта тормозит in vitro размножение клеток иммунной системы беременной).
В клетках трофобласта не экспрессируются Аг HLA, что обеспечивает защиту фетоплацентарного комплекса от распознавания иммунокомпетентными клетками беременной. Именно поэтому отщеплённые от плаценты участки трофобласта, попадая в лёгкие женщины, не отторгаются. В то же время другие типы клеток в ворсинках плаценты несут на своей поверхности Аг HLA. Трофобласт не содержит также эритроцитарных Аг систем AB0 и Rh.
Детоксикация некоторых ЛС.
Эндокринная функция . Плацента - эндокринный орган. Плацента синтезирует множество гормонов и других биологически активных веществ, имеющих важное значение для нормального течения беременности и развития плода (ХГТ, прогестерон, хорионический соматомаммотропин, фактор роста фибробластов, трансферрин, пролактин, релаксины, кортиколиберин, эстрогены и другие; см. рис. 20–6, а также рис. 20–12 в книге, см. также табл. 18–10).
Хорионический гонадотропин (ХГТ) поддерживает непрерывную секрецию прогестерона в жёлтом теле до тех пор, пока плацента не начнёт синтезировать прогестерон в количестве, достаточном для нормального течения беременности. Активность ХГТ быстро возрастает, удваиваясь каждые 2–3 дня и достигая пика на 80-й день (80 000–100 000 МЕ/л), затем снижается до 10 000–20 000 МЕ/л и остаётся на этом уровне до конца беременности.
Маркёр беременности . ХГТ продуцируют только клетки синцитиотрофобласта. ХГТ можно обнаружить в сыворотке крови беременной через 8–9 дней после оплодотворения. Количество секретируемого ХГТ напрямую связано с массой цитотрофобласта. На ранних сроках беременности это обстоятельство используют для диагностики нормальной и патологической беременности. Содержание ХГТ в крови и в моче беременной можно определить биологическим, иммунологическим и радиологическим методами. Иммунологические (в том числе радиоиммунологические) тесты специфичнее и чувствительнее биологических методов. При снижении концентрации ХГТ вдвое по сравнению с нормальными значениями можно ожидать нарушения имплантации (например, эктопическую беременность или неразвивающуюся маточную беременность). Повышение концентрации ХГТ выше нормальных значений часто связано с многоплодной беременностью или пузырным заносом.
Стимуляция секреции прогестерона жёлтым телом . Важная роль ХГТ заключается в предотвращении регрессии жёлтого тела, что обычно происходит на 12–14-й дни после овуляции. Значительная структурная гомология ХГТ и ЛГ позволяет ХГТ связываться с рецепторами лютеоцитов для ЛГ. Это приводит к продолжению работы жёлтого тела после 14-го дня от момента овуляции, что обеспечивает прогрессирование беременности. Начиная с 9-й недели, синтез прогестерона осуществляет плацента, масса которой к этому сроку позволяет образовывать прогестерон в количестве, достаточном для пролонгирования беременности (рис. 20–6).
Стимуляция синтеза тестостерона клетками Ляйдига у плода мужского пола. К концу I триместра ХГТ стимулирует гонады плода к синтезу стероидных гормонов, необходимых для дифференцировки внутренних и наружных половых органов.
Синтез и секрецию ХГТ поддерживает секретируемый цитотрофобластом гонадолиберин .
Прогестерон . В первые 6–8 недель беременности главный источник прогестерона - жёлтое тело (содержание в крови беременной 60 нмоль/л). Начиная со II триместра беременности основным источником прогестерона становится плацента (содержание в крови 150 нмоль/л). Жёлтое тело продолжает синтезировать прогестерон, но в последнем триместре беременности плацента вырабатывает его в 30–40 раз больше. Концентрация прогестерона в крови продолжает увеличиваться вплоть до конца беременности (содержание в крови 500 нмоль/л, примерно в 10 раз больше, чем вне беременности), когда плацента синтезирует 250 мг прогестерона в сутки. Для определения содержания прогестерона используют радиоиммунный метод, а также уровень прегнандиола - метаболита прогестерона - хроматографически.
Прогестерон способствует децидуализации эндометрия.
Прогестерон, ингибируя синтез Пг и уменьшая чувствительность к окситоцину, угнетает возбудимость миометрия до наступления родов.
Прогестерон способствует развитию альвеол молочной железы.
Рис . 20 –6 . Содержание гормонов в плазме крови при беременности
Эстрогены . При беременности содержание эстрогенов в крови беременной (эстрон, эстрадиол, эстриол) существенно повышено (рис. 20–6) и превышает значения вне беременности примерно в 30 раз. При этом эстриол составляет 90% всех эстрогенов (1,3 нмоль/л на 7-й неделе беременности, 70 нмоль/л к концу беременности). К концу беременности экскреция эстриола с мочой достигает 25–30 мг/сут. Синтез эстриола происходит при интеграции метаболических процессов беременной, плаценты и плода. Большую часть эстрогенов секретирует плацента, но в ней происходит не синтез этих гормонов de novo , а лишь ароматизация стероидных гормонов, синтезированных надпочечниками плода. Эстриол - показатель нормальной жизнедеятельности плода и нормального функционирования плаценты. С диагностическими целями содержание эстриола определяют в периферической крови и суточной моче. Высокие концентрации эстрогена вызывают увеличение мышечной массы матки, размеров молочной железы, наружных половых органов.
Релаксины - гормоны из семейства инсулинов - в течение беременности оказывают расслабляющее действие на миометрий, перед родами приводят к расширению маточного зева и повышению эластичности тканей лонного сочленения.
Соматомаммотропины 1 и 2 (плацентарные лактогены) образуются в плаценте спустя 3 нед после оплодотворения и могут быть определены в сыворотке крови женщины радиоиммунным методом с 6 нед беременности (35 нг/мл, 10 000 нг/мл в конце беременности). Эффекты соматомаммотропинов, как и эффекты гормона роста, опосредуют соматомедины.
Липолиз . Стимулируют липолиз и увеличивают содержание в плазме свободных жирных кислот (энергетический резерв).
Углеводный обмен . Подавляют утилизацию глюкозы и глюконеогенез у беременной.
Инсулиногенное действие . Повышают в плазме крови содержание инсулина, одновременно снижая его эффекты на клетки–мишени.
Молочные железы . Индуцируют (как и пролактин) дифференцировку секреторных отделов.
Пролактин . Во время беременности существует три потенциальных источника пролактина: передняя доля гипофиза матери и плода, децидуальная ткань матки. У небеременной женщины содержание пролактина в крови находится в диапазоне 8–25 нг/мл, при беременности постепенно возрастает до 100 нг/мл к концу беременности. Основная функция пролактина - подготовка молочных желёз к лактации.
Рилизинг –гормоны . В плаценте происходит синтез всех известных гипоталамических рилизинг–гормонов и соматостатина (см. табл. 18–10).
Изучение перехода антибиотиков от матери к плоду, определение их содержания в плаценте, органах плода и околоплодной жидкости необходимы для оценки потенциальной токсичности этих препаратов, возможности их лечебного использования во время беременности.
Основной путь - простая диффузия через плаценту. Она осуществляется вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода и определяется теми же факторами, которые регулируют диффузию лекарственных веществ через другие биологические мембраны. К ним относятся физиологические характеристики системы «мать - плацента - плод» и физико-химические свойства препаратов. Среди физиологических факторов имеют значение гемодинамические изменения в организме матери и плода, толщина и степень зрелости плаценты, уровень метаболической активности плацентарной ткани.
Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна градиенту концентрации вещества в системе «мать - плод», величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой (при ее значении более 1000 ограничивается переход лекарственных веществ), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Большое значение имеет степень связывания препарата белками крови, так как диффундирует только свободная (несвязанная) часть препарата. Поэтому антибиотики, мало связывающиеся белками крови, например, ампициллин (20 % связывания), проходят через плаценту лучше, чем препараты с высокой степенью связывания, например, диклоксациллин (90 % связывания).
На степень диффузии антибиотиков через плаценту оказывает влияние срок беременности. Это обусловлено прогрессивным увеличением числа вновь образуемых ворсин хориона, увеличением поверхности плацентарной мембраны, усилением кровообращения по обе ее стороны, изменением ее толщины. В начале беременности плацентарная мембрана имеет относительно большую толщину, которая по мере развития беременности постепенно уменьшается. В последнем триместре отмечается выраженное уменьшение эпителиального слоя трофобласта.
Существенную роль играет также интенсивность материнского кровотока. Как известно, во время беременности кровоток в матке значительно возрастает. Общая площадь поперечного сечения спиральных артерий увеличивается в 30 раз. Перфузионное давление, обеспечивающее обмен в межворсинчатом пространстве, с увеличением срока беременности возрастает, что способствует лучшему трансплацентарному переходу лекарственных веществ, особенно к концу беременности.
Зависимость степени диффузии через плаценту от срока беременности отмечается для антибиотиков практически всех групп. Антибиотики группы цефалоспоринов (цефазолин, цефотаксим и др.) в значительно больших количествах переходят к плоду в III триместре беременности, чем в I и во II. Исследования, проведенные в эксперименте на белых крысах в ранние и поздние сроки беременности и в разные триместры беременности у женщин, показали, что с увеличением гестационного срока степень перехода цефтазидима (цефалоспоринового антибиотика третьего поколения) к плоду увеличивается. Такие же данные получены для пенициллинов, аминогликозидов, макролидов. Изучение действия антибиотиков на плод, проведенное на эмбрионах, культивируемых in vitro, а также в условиях целостного организма, показали, что они не обладают тератогенным действием. Вместе с тем некоторые антибиотики могут оказывать эмбриотоксическое действие, осуществляющееся прямым и косвенным путем. Так, аминогликозиды повреждают VIII пару черепно-мозговых нервов, что влечет за собой нарушение развития органа слуха: они могут также оказывать нефротоксическое действие. Тетрациклины откладываются в костной ткани, нарушают развитие зубной ткани и рост плода; левомицетин может вызвать
апластическую анемию и так называемый «грей-синдром» (цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвота, нарушение дыхания, гипотермия, острые поражения легких). Косвенным путем антибиотики могут оказывать эмбрио-токсическое действие за счет уменьшения кислородонесущей способности крови матери, индукции гипо- и гипергликемии, уменьшения проницаемости плаценты для витаминов и других питательных веществ, а также в результате нарушений, приводящих к гипотрофии плода и замедлению его развития.
Чувствительность плода к антибактериальным препаратам различна в разные стадии эмбриогенеза. Во время беременности имеются 5 принципиально важных периодов, определяющих чувствительность эмбриона, плода и новорожденного к антибактериальным препаратам: 1-й - до оплодотворения или в период имплантации; 2-й - пост-имплантационный период или период органогенеза, соответствующий первому триместру беременности; 3-й период развития плода, соответствующий второму и третьему триместрам беременности; 4-й период - роды; 5-й - послеродовой период и кормление грудью.
Плод наиболее чувствителен к антибиотикам в постимплантационном периоде, т.е. в I триместре беременности, когда начинается дифференциация эмбриона. Во II и III триместрах риск повреждения меньше, так как на этой стадии развития большинство органов и систем плода уже дифференцировано и менее подвержено повреждающему воздействию лекарственных веществ. Было показано, что эмбрионы предымплантационного периода развития оказались менее чувствительными к действию антибиотиков по сравнению с эмбрионами периода органогенеза и плацентации. Под влиянием тетрациклина и фузидина в этот период отмечалось повышение показателей постимплантационной гибели, возникновение гипотрофии плода, недоразвитие плаценты.
Лекарственные вещества по степени их токсического действия на плод разделены на 5 категорий (категории риска применения лекарств при беременности разработаны Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA):
- категория А - нет фетального риска, доказана безопасность для применения во время беременности;
- категория В - фетальный риск не установлен при исследовании на животных или человеке;
- категория С - фетальный риск не установлен в адекватных исследованиях на человеке;
- категория D - существует некоторая возможность фетального риска. Нужно дальнейшее изучение препарата;
- категория Х - доказан фетальный риск. Противопоказано применение во время беременности.
По этой классификации все антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, эритромицин, азитромицин, метронидазол, меропенем, нитрофураны, а также противогрибковые препараты (нистатин, амфотерицин В) относятся к категории В, тобрамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин - к категории D. Известно, что аминогликозиды могут оказывать ото- и нефротоксическое действие на плод. При использовании гентамицина и амикацина этот эффект встречается редко (только при длительном применении больших доз препаратов).
Хлорамфеникол относится к категории С, так же как триметаприм, ванкомицин и фторхинолоны. Из антимикотических препаратов к этой же категории принадлежит гризеофульвин. Тетрациклин относится к категории D.
Для рационального использования антибактериальных препаратов во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного антибиотики разделены на 3 группы. Группа I включает антибиотики, применение которых во время беременности противопоказано. В нее входят хлорамфеникол, тетрациклин, триметаприм, т.е. вещества, оказывающие эмбриотоксическое действие. В эту же группу включены фторхинолоны, у которых в эксперименте обнаружено действие на хрящевую ткань суставов. Однако действие их на плод человека мало изучено. К группе II относятся антибиотики, которые во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могущие вызвать желтуху), нитрофураны (способные вызвать гемолиз), а также ряд антибактериальных препаратов, действие которых на плод недостаточно изучено. Препараты этой группы назначают беременным только по строгим показаниям при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. В группу III входят препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия, - пенициллины, цефалоспорины, эритромицин (основание). Эти антибиотики можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.
Ниже приведены данные относительно перехода через плаценту и действия на плод антибиотиков, наиболее широко используемых в акушерской практике.
Пенициллины
Степень перехода через плаценту от матери к плоду препаратов этой группы определяется уровнем связывания белками крови. Бензилпенициллин, ампициллин, метициллин мало связываются белками крови; они обнаруживаются в крови и тканях плода в более высокой концентрации, чем оксациллин и диклоксациллин, обладающие высокой степенью связывания.
При переходе бензилпенициллина через плаценту его концентрация составляет от 10 до 50 % от уровня в материнской крови. Из крови плода препарат достаточно быстро проникает в его органы и ткани. Терапевтическая концентрация антибиотика обнаруживается в печени, легких и почках плода. В конце беременности степень перехода бензилпенициллина через плаценту повышается.
Максимальное содержание ампициллина в сыворотке крови плода определяется через 2 ч после внутримышечного введения и составляет 20 % концентрации в крови матери. Его количество в околоплодных водах нарастает медленнее, чем в крови матери и плода, но удерживается более длительный срок в терапевтически активной концентрации. Препараты группы пенициллина не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Возможно аллергическое воздействие на плод.
В настоящее время представляет интерес переход через плаценту так называемых защищенных пенициллинов - комбинации пенициллинов с клавулановой кислотой и сульбактамом, наиболее часто применяющихся для лечения воспалительных процессов. Действие этих комбинаций на плод изучено еще недостаточно. Известно, что ампициллин/сульбактам быстро проникает через плаценту в невысоких концентрациях. При применении этого антибиотика отмечено снижение уровня эстриола в плазме крови и выделение его с мочой. Определение эстриола в моче используется в качестве теста и при оценке состояния фетоплацентарной системы. Снижение его уровня может являться признаком развития ди-стресс-синдрома.
Амоксициллин/клавулановая кислота, также как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют. Однако в связи с недостаточной изученностью этого вопроса, отсутствием контролируемых исследований применение защищенных пенициллинов в I триместре беременности не рекомендуется, во II и III триместрах применять их следует с осторожностью.
Пиперациллин также легко проходит через плаценту: через 30 мин после введения антибиотика матери он определяется в тканях плода в терапевтически активной концентрации. Антибиотик проходит и в амнио-тическую жидкость, где его уровень достигает минимально подавляющей концентрации. Карбапенемы (имипенем, меропенем) обладают способностью накапливаться в амниотической жидкости, и их концентрация в ней выше таковой в сыворотке крови матери на 47 %. Эту особенность следует учитывать при повторном введении антибиотиков.
Цефалоспорины
Антибиотики этой группы также хорошо переходят через плацентарный барьер. Степень трансплацентарного перехода цефалоспоринов в значительной мере определяется сроком беременности: в первые месяцы она невысока и возрастает к концу беременности. Эта закономерность относится к цефалоспоринам разных поколений. Так, сравнение кинетики цефрадина в I и III триместрах беременности после внутривенной инфузии 2 г препарата показало, что содержание антибиотика в тканях плода, пуповинной крови, плодных оболочках и в околоплодных водах существенно выше в поздние сроки. Степень трансплацентарного перехода цефтазидима у женщин в III триместре возрастает почти в 3 раза. Аналогичные закономерности отмечены и в отношении других цефалоспоринов разных поколений.
При введении беременным женщинам терапевтических доз цефалоспоринов в крови плода, в околоплодных водах создается концентрация препаратов, которая выше минимально подавляющей для возбудителей внутриутробной инфекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об отсутствии тератогенных и эмбриотоксических свойств у цефалоспоринов первого и второго, а также у некоторых препаратов третьего поколения.
Аминогликозиды
Переход аминогликозидов через плаценту и их действие на плод изучены недостаточно в связи с ограниченным применением этих препаратов при беременности из-за возможного токсического действия. Немногочисленные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении антибиотиков этой группы через плацентарный барьер; после их введения беременной женщине концентрация в пуповинной крови достигает 30–50 % от уровня в крови матери. В плаценте аминогликозиды также накапливаются в значительном количестве, приближающемся к уровню в пуповинной крови. Гентамицин проникает через плаценту в средних концентрациях. В амнио-тической жидкости он появляется позже, чем в пуповинной крови, однако и в крови плода, и в околоплодных водах уровень антибиотика при введении матери терапевтических доз превышает его минимальную подавляющую концентрацию для ряда возбудителей инфекций. Его применение во время беременности не рекомендуется из-за риска ототоксичности. Нетилмицин отличается от других антибиотиков группы аминогликозидов большей степенью клинической безопасности, более высоким терапевтическим индексом. Он проникает через плаценту в высоких концентрациях и создает терапевтически активные концентрации в пуповинной крови и амниотической жидкости. Однако его безопасность при беременности изучена недостаточно, поэтому рекомендуется его применение с осторожностью только в случае крайней необходимости, так же как и других аминогликозидов.
Из других антибиотиков группы аминогликозидов относительно хорошо изучен трансплацентарный переход канамицина; концентрация антибиотика в крови плода после его внутримышечного введения составляет 50–70 % от уровня в крови матери. Содержание канамицина в органах плода несколько ниже - 30–50 %, в околоплодную жидкость он проникает в ограниченных количествах.
Существенное влияние на переход аминогликозидов через плаценту оказывает срок беременности. Отмечено уменьшение проницаемости плаценты для гентамицина в поздние сроки беременности. Возможно, это связано с более низкой концентрацией антибиотика в крови матери именно в этот период. Переход других аминогликозидов по мере увеличения срока беременности возрастает. Исследования, проведенные на животных, а также данные, полученные в клинике, свидетельствуют об отсутствии тератогенного влияния антибиотиков этой группы.
Введение стрептомицина и дигидрострептомицина беременным женщинам может вызвать у новорожденных детей ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко обусловливают поражение слухового нерва. Тем не менее эти препараты во время беременности применять не следует. Исключение составляют тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии альтернативного метода лечения; в подобной ситуации их назначают короткими курсами или однократно суточную дозу.
Хлорамфеникол
Быстро переходит через плацентарный барьер, концентрация антибиотика в крови плода достигает 30–70 % от уровня в крови матери. Хлорамфеникол запрещено применять во время беременности из-за его способности вызывать тяжелые осложнения у матери и токсические поражения у плода. У новорожденных, родившихся у женщин, леченных во время беременности этим препаратом, может развиться так называемый «грей-синдром». Синдром обусловлен неспособностью печени и почек новорожденного к метаболизму и выведению антибиотика. Летальность при нем достигает 40 %.
Тетрациклины
Тетрациклины свободно переходят через плацентарный барьер, их концентрация в крови плода колеблется в пределах 25–75 % от уровня в крови матери. Концентрация антибиотика в амниотической жидкости не превышает 20–30 % от уровня в крови плода. Препараты группы тетрациклина оказывают выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм действия тетрациклина на плод связан с его интерференцией с синтезом протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, принимающими участие в процессе минерализации костей скелета. Возможной точкой приложения влияния тетрациклина являются митохондрии клеток, участ-вующих в этих процессах. Действие тетрациклина на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины во время беременности применять не рекомендуется.
Макролиды
Антибиотики этой группы проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, так же как в амниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод макролиды не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов.
Что касается эритромицина, то данные об увеличении частоты врожденных аномалий развития плода после его приема отсутствуют. Антибиотик проникает через плаценту в низких концентрациях. Во время беременности противопоказано применение эритромицина-эстолата.
Для лечения хламидийной инфекции широко используется азитромицин. Длительное время его не рекомендовали применять во время беременности из-за отсутствия данных о влиянии антибиотика на плод. В последнее время появились исследования, свидетельствующие об отсутствии неблагоприятного действия. Получены также данные о возможности применения его для лечения хламидийной инфекции у беременных.
Действие других макролидов на плод (кларитромицина, спирамицина, рокситромицина, джозамицина) практически не изучено, вследствие чего их применение во время беременности не рекомендуется.
Из гликопептидов ванкомицин проникает через плаценту в сравнительно высоких концентрациях. Имеются сообщения о нарушении слуха у новорожденных при лечении матери ванкомицином. В I триместре беременности применение этого антибиотика запрещено, во II и III триместрах применять его следует с осторожностью (по жизненным показаниям).
Метронидазол. Препарат быстро проходит через плаценту и создает в крови плода концентрации, приближающиеся к уровню в крови матери. В амниотической жидкости его содержание также сравнительно высокое (50–75 % от уровня в крови плода). Сообщения о неблагоприятном влиянии метронидазола на плод отсутствуют, однако в связи с имеющимися данными о канцерогенном действии на грызунов и мутагенном - на бактерии, акушеры воздерживаются применять препарат внутрь и парентерально во время беременности (особенно в I триместре).
Клиндамицин и линкомицин хорошо проникают через плаценту к плоду при введении их женщинам как в первую половину беременности, так и в конце ее. При этом в органах плода - печени, почках, легких создается концентрация препарата более высокая, чем в фетальной крови. Однако информация о действии препаратов на плод недостаточная, вследствие чего во время беременности их используют с осторожностью.
Сульфаниламиды также легко проникают через плаценту, проходят в кровь и ткани плода, в амниотическую жидкость. Прямого токсического действия препаратов этой группы на плод не установлено. Однако сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повышаться, в связи с чем увеличивается риск развития желтухи.
Фторхинолоны проникают через плаценту в высоких концентрациях. Не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием. Не обнаружено также их мутагенного действия. Имеются экспериментальные данные об отрицательном влиянии фторхинолонов на рост и развитие хрящевой ткани у неполовозрелых животных. Подобного действия на хрящевую ткань у людей не отмечено, тем не менее вследствие недостаточного изучения влияния фторхинолонов на плод применение этих препаратов во время беременности и кормления грудью не рекомендуется.
Транспорт лекарственных средств через плаценту - сложная и малоисследованная проблема. Плацентарный барьер в функциональном отношении сходен с гематоликворным. Однако избирательная способность гематоликворного барьера осуществляется в направлении кровь-спинномозговая жидкость, а плацентарный барьер регулирует переход веществ из крови матери к плоду и в обратном направлении.
Плацентарный барьер существенно отличается от других гисто-гематических барьеров тем, что участвует в обмене веществами двух организмов, обладающих значительной самостоятельностью. Поэтому плацентарный барьер не относится к типичным гисто- гематическим барьерам, однако осуществляет важную роль в защите развивающегося плода.
Морфологическими структурами плацентарного барьера являются эпителиальный покров хорионических ворсин и эндотелий капилляров, располагающихся в них. Синцитиотрофобласт и цитотрофобласт обладают высокой активностью в отношении всасывания и ферментативной активности. Такие свойства указанных слоев плаценты в значительной мере определяют возможность проникновения веществ. Существенную роль в этом процессе играет активность ядер, митохондрий, эндоплазматической сети и других ультраструктур клеток плаценты. Защитная функция плаценты ограничена определенными пределами. Так, переход от матери к плоду белков, жиров, углеводов, витаминов, электролитов, постоянно содержащихся в крови матери, регулируется механизмами, возникшими в плаценте в процессе фило- и онтогенеза.
Исследования трансплацентарного транспорта лекарств проводилось, главным образом, на средствах, применяемых в акушерстве. Имеются полученные в экспериментах с химическими веществами доказательства, иллюстрирующие быстрый переход от матери к плоду этилового спирта, хлоралгидрата, газообразных анестетиков общего действия, барбитуратов, сульфамидов и антибиотиков. Есть также косвенные доказательства поступления через плаценту морфина, героина и других наркотиков, так как у новорожденных детей от матерей- наркоманок обнаруживаются симптомы абстиненции .
Более 10 000 детей с деформациями конечностей (фокоме- лия) и другими патологическими признаками, рожденных женщинами, принимавшими талидомид во время беременности, являются еще одним печальным доказательством трансплацентарного переноса лекарств.
Перенос лекарственных веществ через плацентарный барьер происходит по всем рассмотренным выше механизмам, из которых наибольшее значение имеет пассивная диффузия. Не- диссоциированные и неионизированные вещества переходят через плаценту быстро, а ионизированные - с трудом. Облегченная диффузия в принципе возможна, но для конкретных препаратов она не была доказана.
Скорость переноса также зависит от размера молекул, так как плацента непроницаема для веществ с молекулярной массой более 1000. Это объясняется тем, что диаметр поры в плаценте не превышает 10 нм и потому через них проникают только низкомолекулярные вещества. Такая преграда особенно важна при недлительном использовании некоторых веществ, например, блокаторов нервно-мышечных синапсов. Однако при длительном использовании многие препараты могут постепенно проникать в организм плода.
Наконец, посредством пиноцитоза могут проникать белки типа гамма-глобулина.
Червертичные аммониевые основания, а также миорелак- санты (декаметонит, сукцинилхолин) проникают через плаценту с трудом, вследствие высокой степени их ионизации и низкой растворимости в липидах.
Из организма плода препараты выводятся посредством обратной диффузии через плаценту и почечной экскреции в амниотическую жидкость.
Поэтому содержание чужеродного вещества в организме плода мало отличается от материнского. Учитывая тот факт, что в организме плода связывание препаратов с белками крови ограниченно, их концентрация на 10-30 % ниже, чем в крови матери. Однако липофильные соединения (тиопентал) накапливаются в печени и жировой ткани плода .
В отличие от других барьерных функций, проницаемость плаценты широко варьирует в процессе беременности, что связано с возрастающими потребностями плода. Существуют данные об увеличении проницаемости к концу беременности. Это связано с изменениями в структуре пограничных мембран, в том числе с исчезновением цитотрофобласта и постепенным истончением синтициотрофобласта ворсин плаценты. Проницаемость плаценты во второй половине беременности увеличивается не ко всем веществам, вводимым в организм матери. Так, проницаемость бромида натрия, тироксина и оксациллина выше не в конце, а в начале беременности. По-видимому, равномерное или ограниченное поступление к плоду ряда химических веществ зависит не только от проницаемости плацентарного барьера, но также от степени развития важнейших систем плода, регулирующих его потребности и процессы гомеостаза.
Зрелая плацента содержит набор ферментов, катализирующих метаболизм лекарственных средств (CYP) и транспортные белки (OCTNl/2, OCN3, ОАТ4, ENTl/2, P-gp). Ферменты могут продуцироваться в процессе беременности, поэтому следует принимать во внимание метаболические процессы, происходящие в плаценте, а также длительность использования препаратов при решении вопроса о возможности воздействия на плод циркулирующего в крови беременной вещества.
Обсуждая роль гисто-гематических барьеров в избирательном распределении лекарственных средств в организме, необходимо отметить, по крайней мере, еще три фактора, влияющих на этот процесс. Во-первых, оно зависит от того, находится ли лекарство в крови в свободной или связанной с белками форме. Для большинства гисто-гематических барьеров связывающаяся форма вещества является препятствием для их поступления в соответствующий орган или ткань. Так, содержание сульфонамидов в спинномозговой жидкости коррелирует только с той частью, которая находится в крови в свободном состоянии. Аналогичная картина отмечена для тиопентала при изучении его транспорта через гемато-офтальмический барьер .
Во-вторых, некоторые содержащиеся в крови и тканях или введенные извне биологически активные вещества (гистамин, кинины, ацетилхолин, гиалуронидаза) в физиологических концентрациях снижают защитные функции гисто-гематических барьеров. Противоположное действие оказывают катехоламины, соли кальция, витамин Р.
В-третьих, при патологических состояниях организма гисто- гематические барьеры нередко перестраиваются, с увеличением или уменьшением их проницаемости. Воспалительный процесс в оболочках глаза приводит к резкому ослаблению гемато-офтальмического барьера. При изучении поступления пенициллина в спинномозговую жидкость кроликов в контроле и опыте (экспериментальный менингит) его содержание было в 10-20 раз больше в последнем случае .
Следовательно, трудно представить себе, что даже близкие по структуре вещества по профилю распределения будут вести себя аналогичным образом. Это объясняется тем, что данный процесс зависит от многочисленных факторов: химической структуры и физико-химических свойств препаратов, их взаимодействия с белками плазмы, метаболизма, тропности к определенным тканям, состояния гисто-гематических барьеров.
